Công trình nghiên cứu đoạt giải Nobel Y học 2001

Giải Nobel Y học năm nay thuộc về các công trình khám phá sự kiểm soát chu kỳ của tế bào. Các nhà khoa học đã tìm ra các phân tử có vai trò then chốt kiểm soát chu kỳ tế bào trong tất cả các cơ thể có nhân thực bao gồm nấm men, thực vật, động vật và con người. Những khám phá cơ bản này có tác động to lớn vào tất cả các khía cạnh sinh trưởng tế bào. Thiếu sót trong kiểm soát chu kỳ tế bào có thể dẫn đến những thay đổi nhiễm sắc thể thấy trong các tế bào ung thư. Trong tương lai, nghiên cứu này sẽ mở ra triển vọng điều trị ung thư.
Leland Hartwell (sinh năm 1939, người Mỹ), Trung tâm nghiên cứu Ung thư Fred Hutchinson, Seattle (Mỹ), được nhận giải thưởng cho những khám phá về nhóm gen đặc trưng kiểm soát chu kỳ tế bào. Một trong những gen này là các gen "khởi động" có vai trò chính trong kiểm soát bước đầu tiên của mỗi chu kỳ tế bào. Hartwell cũng đưa ra khái niệm "trạm kiểm soát", một hỗ trợ có giá trị cho hiểu biết về chu kỳ tế bào.

Paul Nurse (sinh năm 1949, người Anh), Quỹ Nghiên cứu Ung thư Hoàng gia ở London (Anh) đã tìm ra, nhân bản vô tính và mô tả bằng các phương pháp di truyền học và phân tử , một trong những tác nhân then chốt kiểm soát chu kỳ tế bào là CDK (men kinase phụ thuộc cyclin). Ông cũng cho thấy chức năng của CDK được duy trì ở mức độ cao trong quá trình tiến hóa. CDK điều khiển tế bào thông qua chu kỳ tế bào bằng sửa đổi hóa học (phosphoryl hóa) của các protein khác.

Timothy Hunt (sinh năm 1943, người Anh), Quỹ Nghiên cứu Ung thư Hoàng gia ở London, được nhân giải thưởng cho khám phá của ông về các cyclin, protein điều chỉnh chức năng CDK. Ông phát hiện ra rằng các cyclin bị thoái hóa một cách định kỳ ở mỗi lần phân chia tế bào, một cơ chế quan trọng trong kiểm soát chu kỳ tế bào.

Một tỉ tế bào trên mỗi gam mô
Các tế bào có những nhiễm sắc thể khu trú trong nhân và tách biệt với phần còn lại của tế bào, do đó được gọi là tế bào nhân thực, xuất hiện trên trái đất khoảng 2 tỉ năm trước. Các cơ thể gồm những tế bào như vậy có thể là đơn bào như nấm men và amip, hoặc đa bào như thực vật và động vật. Cơ thể người có một số lượng khổng lồ các tế bào, trung bình có một tỉ tế bào trên một gam mô. Mỗi nhân tế bào chứa toàn bộ chất liệu di truyền (ADN), khu trú trên 46 nhiễm sắc thể (23 cặp nhiễm sắc thể).
Từ hơn 100 năm nay, người ta đã biết rằng các tế bào nhân lên bằng cách phân bào. Tuy nhiên, chỉ hai thập kỷ qua người ta mới xác định được cơ chế phân tử điều chỉnh chu kỳ tế bào và bằng cách đó kiểm soát quá trình phân chia tế bào. Những cơ chế cơ bản này được duy trì ở mức độ cao qua tiến hóa và hoạt động như nhau trong tất cả các cơ thể nhân thực.
Các kỳ của chu kỳ tế bào
Các kỳ của chu kỳ tế bào: Kỳ thứ nhất (G1) tế bào tăng trưởng. Khi đạt đến kích thước nào đó, nó đi vào kỳ tổng hợp ADN (S) ở đó nhiễm sắc thể được nhân đôi. Trong kỳ tiếp theo (G2) tế bào sửa soạn phân chia. Khi gián phân (M) nhiễm sắc thể tách ra và chia thành các tế bào con, hoàn toàn có bộ nhiễm sắc thể giống hệt.
Mỗi chu kỳ tế bào bao gồm một số kỳ (xem hình vẽ). Trong kỳ đầu tiên (G1), tế bào tăng trưởng và to lên. Khi nó đạt được tới một kích thước nhất định nó sẽ tiến đến kỳ tiếp theo (S) là tổng hợp ADN. Tế bào gấp đôi chất liệu di truyền (sao chép ADN) và sao lại từng nhiễm sắc thể. Trong kỳ tiếp theo (G2) tế bào kiểm tra xem việc sao chép ADN có được hoàn chỉnh không và chuẩn bị phân chia các nhiễm sắc thể tách riêng ra (gián phân, M) và sau đó tế bào phân chia thành 2 tế bào con. Bằng cơ chế này, mỗi tế bào con được nhận một bộ nhiễm sắc thể giống hệt nhau. Sau khi phân chia, tế bào trở lại kỳ G1 và hoàn thành chu kỳ tế bào.
Ðộ dài chu kỳ tế bào biến thiên tùy các typ tế bào khác nhau. ở phần lớn các tế bào động vật có vú, nó kéo dài từ 10 đến 30 giờ. Các tế bào giai đoạn G1 không phải lúc nào cũng liên tục qua chu kỳ mà có thể ra khỏi chu kỳ tế bào để sang giai đoạn nghỉ (G0).

Kiểm soát chu kỳ tế bào
Ðối với mọi cơ thể sống có nhân thực, điều thiết yếu là các kỳ của chu kỳ tế bào phải được phối hợp chính xác. Các kỳ phải tiếp nối theo đúng trình tự, và mỗi kỳ phải được hoàn thành trước khi kỳ tiếp theo bắt đầu. Sai sót trong quá trình phối hợp này có thể dẫn đến biến đổi nhiễm sắc thể: bị mất nhiễm sắc thể hoặc một phần nhiễm sắc thể, sắp xếp lại hoặc phân bổ lại không đều nhau giữa hai tế bào con. Kiểu biến đổi nhiễm sắc thể này thường thấy trong các tế bào ung thư.
Ðiều quan trọng cơ bản trong các lĩnh vực sinh học và y học là hiểu biết về kiểm soát chu kỳ tế bào như thế nào. Giải thưởng Nobel Y học năm nay được trao cho công trình nghiên cứu khám phá về tế bào ở mức độ phân tử được điều khiển như thế nào từ một kỳ này cho đến kỳ tiếp theo của chu kỳ tế bào.
Các gen trong chu kỳ tế bào trong tế bào nấm men
Từ cuối những năm 1960, Leland Hartwell đã nhận ra khả năng nghiên cứu chu kỳ tế bào bằng các phương pháp di truyền học. Ông sử dụng men bánh mỳ, Sacc-harymyces cerevisiae làm hệ thống hình mẫu, rất phù hợp để nghiên cứu chu kỳ tế bào. Trong một loạt các thử nghiệm từ năm 1970-1971, ông đã phân lập được tế bào men mà gen kiểm soát chu kỳ tế bào bị biến đổi (đột biến). Bằng phương pháp này, ông đã thành công trong việc xác định hơn 100 gen đặc hiệu liên quan đến kiểm soát chu kỳ tế bào, được gọi là các gen CDC (gen phân chia trong chu kỳ tế bào). Một trong những gen này, do Hartwell đặt tên là CDC28, kiểm soát bước đầu tiên trong quá trình này qua kỳ G1 của chu kỳ tế bào và vì vậy cũng được gọi là "gen khởi động".
Ngoài ra, Hartwell còn nghiên cứu sự nhạy cảm của tế bào nấm men với bức xạ. Dựa vào những phát hiện này ông đưa ra khái niệm trạm kiểm soát (checkpoint), có nghĩa là chu kỳ tế bào bị ngừng khi ADN bị tổn thương. Việc này nhằm dành thời gian để ADN sửa chữa trước khi tiếp tục kỳ tiếp theo của chu kỳ. Sau đó Harwell mở rộng khái niệm trạm kiểm soát để bao gồm cả kiểm soát việc bảo đảm trật tự chính xác giữa các kỳ của chu kỳ tế bào.
Nguyên lý chung
Tiếp theo Hartwell, Paul Nurse sử dụng phương pháp di truyền học để nghiên cứu chu kỳ tế bào. Ông sử dụng dạng nấm men Schizzosacc-haromyces pombe, làm hình mẫu. Loại nấm men này chỉ có họ hàng xa với men bánh mỳ, vì chúng đã tách biệt trong quá trình tiến hóa từ hơn một triệu năm trước.
Vào giữa những năm 1970, Paul Nurse đã khám phá ra gen cdc2 ở S.pombe. Ông phát hiện ra rằng gen này có chức năng then chốt kiểm soát phân chia tế bào (chuyển tiếp từ G2 đến gián phân, M). Sau đó ông phát hiện rằng cdc2 còn có nhiều chức năng chung hơn. Giống như gen khởi động mà Hartwell đã phát hiện trước đó ở men bánh mỳ, nó kiểm soát sự chuyển tiếp từ G1 đến S.
Gen cdc2 điều chỉnh nhiều kỳ khác nhau của chu kỳ tế bào. Vào năm 1987, Paul Nurse đã phân lập được gen có chức năng tương đương trên người, và sau đó được đặt tên là CDK1 (kinase 1 phụ thuộc cyclin). Gen này mã hóa một protein là thành viên trong họ các kinase phụ thuộc cyclin, CDK. Nurse thấy rằng sự hoạt hóa CDK phụ thuộc vào quá trình phosphoryl hóa hồi phục được tức là nhóm phosphat được gắn vào hoặc tách ra khỏi các protein. Dựa trên những phát hiện này, 6 phân tử CDK khác nhau được tìm thấy ở người.
Khám phá ra cyclin đầu tiên
Timothy Hunt khám phá ra phân tử cyclin đầu tiên vào đầu những năm 1980. Cyclin là những protein được tạo thành và thoái hóa trong mỗi chu kỳ tế bào. Chúng có tên là cyclin vì nồng độ của các protein này biến đổi định kỳ trong chu kỳ tế bào. Các cyclin gắn với các phân tử CDK, bằng cách đó điều chỉnh sự hoạt hóa CDK và chọn lọc các protein sẽ bị phosphoryl hóa.
Dùng nhím biển Arbacia làm hệ thống hình mẫu, Hunt đã phát hiện ra rằng protein này bị thoái hóa định kỳ trong chu kỳ tế bào. Thoái hóa protein định kỳ là cơ chế kiểm soát quan trọng trong chu kỳ tế bào. Sau đó Timothy Hunt khám phá ra các cyclin trong các loài khác và phát hiện ra cyclin cũng được duy trì trong quá trình tiến hóa. Cho đến nay người ta đã phát hiện ra khoảng 10 cyclin khác nhau trên người.
Ba tác giả Leland Hartwell, Paul Nurse và Timothy Hunt cùng được nhận giải Nobel về khám phá cơ chế phân tử điều chỉnh chu kỳ tế bào. Tổng số phân tử CDK là không thay đổi trong chu kỳ tế bào nhưng hoạt động của chúng khác nhau do chức năng điều chỉnh của các cyclin. CDK và cyclin cùng nhau điều khiển tế bào từ một kỳ của chu kỳ tế bào đến kỳ tiếp theo. Các phân tử CDK có thể được ví với cỗ máy và các cyclin thì ví với hộp số kiểm soát xem cỗ máy sẽ chạy trong trạng thái để không hay sẽ điều khiển tế bào tiến lên trong chu kỳ tế bào.
Tác động lớn của khám phá
Phần lớn nghiên cứu trong lĩnh vực y sinh học được hưởng lợi từ những khám phá cơ bản này, có thể đưa đến những ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau. Những khám phá này rất quan trọng để hiểu biết về sự không ổn định của nhiễm sắc thể phát triển như thế nào trong tế bào ung thư, thí dụ những phần của nhiễm sắc thể được sắp xếp lại, mất hoặc phân bổ không đều ra sao giữa hai tế bào con. Những biến đổi nhiễm sắc thể như vậy có lẽ do khiếm khuyết trong kiểm soát chu kỳ tế bào. Nó cũng cho thấy các gen của phân tử CDK và cyclin có thể hoạt động như tác nhân gây ung thư. Các phân tử CDK và cyclin cũng cộng tác với các sản phẩm của gen ức chế khối u (thí dụ p53 và Rb) trong chu kỳ tế bào.
Những phát hiện này trong lĩnh vực chu kỳ tế bào cũng sẽ được áp dụng trong chẩn đoán khối u. Sự tăng nồng độ phân tử CDK và cyclin đôi khi cũng thấy trong khối u của người như ung thư vú và ung thư não. Trong tương lai, những khám phá này có thể mở ra nguyên lý mới trong phương pháp điều trị ung thư. Hiện nay đã thử nghiệm lâm sàng sử dụng quá trình ức chế phân tử CDK.
Thanh Hường
(Theo Press Release, Institute of Karolinska, 8/10/2001)