Clozapine là thuốc an thần không điển hình, thế hệ mới đầu tiên được đưa ra thị trường. Thuốc có tỷ lệ gây tác dụng phụ ngoại tháp và các rối loạn vận động rất thấp nhưng có thể gây mất bạch cầu hạt ở khoảng 1% số người sử dụng, đây chính là lý do quan trọng làm hạn chế việc sử dụng clozapine trên lâm sàng. Ngoài ra, do có ái lực với thụ thể alpha giao cảm, clozapine có thể gây ra các rối loạn chức năng sinh dục (như mất hứng thú, mất kinh ở nữ, rối loạn phóng tinh ở nam giới…) và tụt huyết áp tư thế đứng, ái lực với thụ thể histamin H1 của thuốc gây ra tác dụng an thần và tăng cân, ái lực với thụ thể muscarinic M1 gây ra biểu hiện khô miệng, giãn đồng tử, nhịp tim nhanh…
Một số báo cáo còn ghi nhận các trường hợp viêm cơ tim và co giật liên quan đến clozapine. Nguy cơ gây co giật của clozapine phụ thuộc vào liều dùng của thuốc, ở liều dưới 300mg/ngày, tỷ lệ co giật là 3 – 4% và ở liều 600 – 900mg/ngày là 5%.
Chính vì nguy cơ gây mất bạch cầu hạt của clozapine, người sử dụng thuốc được khuyến cáo xét nghiệm số lượng bạch cầu và bạch cầu hạt trước dùng thuốc và mỗi tuần 1 lần trong 6 tháng đầu tiên điều trị clozapine, sau đó có thể theo dõi 1 – 2 lần mỗi tháng nếu tình trạng ổn định.