Đột biến gen IDH làm tổn thương sự demethyl của histon và ngăn chặn quá trình biệt hóa của tế bào

Sự xuất hiện các đột biến gen của isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) và IDH2 đã được xác định ở các khối u thần kinh đệm, ung thư bạch cầu cấp và ung thư xương đồng thời có đặc tính enzyme thủy phân để tạo ra 2-hydroxyglutarate (2HG) từ α-ketoglutarate. Nghiên cứu này chứng minh đột biến IHD tạo ra 2HG, có thể ngăn chặn được demethyl của histon, một yếu tố cần thiết cho các tế bào tiền thân biệt hóa thành các tế bào đích. Trong mẫu lấy từ khối u thần kinh đệm, các đột biến gen IDH được xác định là liên quan với một quá trình biểu hiện gen chuyên biệt ở các tế bào tiền thân thần kinh và quá trình đó liên quan với việc tăng cường methyl hóa histon. Để kiểm chứng xem liệu các đột biến IDH có khả năng thúc đẩy methyl hóa histon, qua  đó ngăn chặn quá trình biệt hóa của tế bào ở các tế bào không chuyển dạng, nghiên cứu này đã xác định được tác dụng của các IDH đột biến lên quá trình biệt hóa của tế bào tạo mỡ in vitro. Việc chuyển gen IDH đột biến hay đưa 2HG vào tế bào đã chứng tỏ mối liên quan chặt chẽ đến sự ức chế quá trình biểu hiện của các gen đặc hiệu cho quá trình biệt hóa tạo dòng và ngăn chặn quá trình biệt hóa tế bào này. Sự tương đồng này tăng mạnh với các biểu hiện ức chế methyl hóa histon mà không có sự thay đổi methyl hóa promoter. Các khối u tế bào thần kinh đệm được xác định là có tăng mức độ ức chế histon tương tự. Việc chuyển gen IDH đột biến sản xuất 2HG vào các tế bào thần kinh đệm đã làm tích tụ mạnh sự methyl hóa histon. Hiện tượng này đã được kiểm chứng bởi sự phát hiện methyl hóa H3K9 tăng mạnh khi methyl hóa DNA tăng trong quá trình cấy chuyển tế bào. Thêm vào đó, nghiên cứu đã phát hiện thấy H3K9 demethylase KDM4C ức chế 2HG được hình thành trong quá trình biệt hóa của tế bào tạo mỡ và việc ức chế RNA của KDM4C cũng đủ để ngăn chặn quá trình biệt hóa này. Các kết quả trên cho thấy 2HG có khả năng ức chế sự demethyl hóa histon  và demethyl histon đủ để ngăn chặn quá trình biệt hóa ở các tế bào chưa chuyển dạng.