Tuy nhiên, loại thuốc SSRI có nhiều tương tác. Khi dùng chung SSRI với một thuốc làm tăng sự sản xuất hay làm tăng sự vững bền serotonin, thì chúng sẽ cộng hợp làm tăng quá mức lượng serptonin cần thiết, gây ra hội chứng serotonin với các biểu hiện ở hệ tự động, nhận thức, hành vi như bứt rứt, chân tay run, có phản xạ rất nhạy cảm ở chân tay, khó phối hợp các hoạt động, đi đứng không vững, co giật cơ, sốt, ra nhiều mồ hôi, ớn lạnh, tiêu chảy; làm cho người bệnh thiếu thoải mái. Nếu nặng gây rối loạn hệ thần kinh tự động thì có thể dẫn tới tử vong. Một số tương tác cần chú ý:
Với thuốc chống trầm cảm MAOI: MAOI (monoaminooxydase inhibitor) chủ yếu làm tăng neorepinephrin song cũng có làm tăng serotonin (do tác dụng không chọn lọc). Khi dùng chung SSRI với MAOI thì chúng sẽ công hợp cùng chiều làm tăng lượng serotonin quá mức gây ra hội chứng serotonin. Khi muốn chuyển dùng từ nhóm SSRI sang nhóm MAOI hay ngược lại thì phải có thời gian nghỉ dùng nhóm thuốc cũ ở giữa đợt chuyển tiếp đủ 14 ngày.
Với thuốc an thần buspiron: Buspiron là chất chủ vận từng phần thụ thể serotonin (5-HT91A) làm tăng serotonin, hóa giải trạng thái lo âu. Khi dùng chung SSRI với busprion thì chúng sẽ công hợp cùng chiều làm tăng lượng serotonin quá. Với thuốc ho dextromethorphan: Dextromethorphan ức chế trung tâm ho mà không ức chế trung tâm hô hấp (kiểu morphin) nên giảm ho tốt và an toàn. Tuy nhiên, nó còn ức chế tái hấp thu serotonin về vị trí xuất phát, làm tăng lượng serotonin. Khi dùng chung SSRI với dextromethorphan thì chúng sẽ cộng hợp cùng chiều làm tăng lượng serotonin quá mức gây hội chứng serotonin.
Với thuốc giảm đau tramadol: Tramadol liên kết với thụ thể Mu-opioid ức chế tái hấp thu chất dẫn truyền serotonin về nơi xuất phát, làm tăng lượng serotonin trong synap. Khi dùng chung SSRI với tramadol thì chúng sẽ cộng hợp cùng chiều làm tăng lượng serotonin quá mức gây hội chứng serotonin.
Thuốc nhóm SSRI có rất nhiều loại (fluoxetin, fluoxamin, sertralin, paroxetin, citalopram…), có khi người trầm cảm dùng một trong những loại này nhưng không biết chúng thuộc nhóm này. SSRI lại tương tác với nhiều loại, kể cả loại thuốc dùng trong nội viện lẫn thuốc ngoại trú, cả thuốc kê đơn lẫn thuốc không kê đơn (trong bài chỉ nêu vài ví dụ điển hình). Khi đến phòng khám, người dùng thuốc trầm cảm cần mang theo y bạ để thầy thuốc xem có phải đang dùng thuốc nhóm SSRI không nhằm tránh kê các thuốc gây tương tác. Người biết mình đang dùng nhóm thuốc SSRI thì khi muốn dùng thêm một thuốc chữa bệnh khác kể cả thuốc không cần đơn cũng phải hỏi thầy thuốc để tránh dùng cùng với các thuốc gây tương tác.
